C'est plongé dans l'ambiance underground d'une société futuriste que nous découvrons Joe, un jeune boxeur issu de la banlieue défavorisée qui n'est même pas considéré comme un citoyen.
Pour gagner sa vie, il participe à des combats de boxe illégaux et truqués, où son entraineur lui dit quand perdre ou gagner. Son but ? Participer au tournoi ultime, Megalonia. Celui-ci est réservé aux riches privilégiés de la ville, mais aussi combattre le plus grand combattant, Yuri.
Les combattants de ce tournoi de ce tournoi de "Megalo Box" sont munis d'un exosquelette appelé "gear", qui décuple leurs capacités physiques. Joe devra redoubler d'efforts pour se faire repérer et participer à cet évènement.
50 ans plus tard, la série "Megalo Box" c'est un véritable hommage à « Ashita no Joe », un classique du manga de boxe et de sport.
En effet, dans Megalo box, énormément de références sont faites à Ashita no Joe notamment le nom du personnage principal « Joe », leur milieu social défavorisé, mais aussi leurs caractères bien trempés. Ils n'hésitent pas à n'en faire qu'à leurs têtes. Certaines ressemblances sont frappantes au sujet des designs des personnages. Dans Megalo Box ainsi que dans Ashita no Joe les deux entraîneurs se ressemblent étrangement, tous les deux borgnes avec un design très proche l'un de l'autre.
Megalo Box a su rendre hommage à Ashita no Joe tout en acquérant sa propre identité.